تبدأ الفترة السلوقية (٣١١ إلى ١٤١) بعد سنوات قليلة من وفاة الإسكندر الأكبر في بابل، وتعتبر تقليدياً فترة انهيار بابل.
بابل تحت حكم السلوقيين
قامت السلالات السلوقية ببعض أعمال تحسين المدينة، لكنها فضلت أيضاً إقامة مدينة أخرى في نهاية القرن الرابع قبل الميلاد، سلوقية دجلة التي أصبح المقر الجديد للسلطة السياسية، مما أدى إلى إعادة ترتيب بابل كعاصمة إقليمية. وفي ظل حكم أنتيخوس الرابع (١٧٥-١٦٤) وصلت بابل إلى رتبة المدينة (أو بوليس: أي مجتمع مستقل من المواطنين تعززه الطقوس وتحكمه القوانين) كما تميزت بالسمات الهيلينية، وصالة ألعاب رياضية، ومسرح.
بابل تحت حكم البارثيين
ارتبطت بابل ابتداءً من ١٤١ ق. م بالإمبراطورية التي تم تشكيلها شيئاً فشيئاً من قبل البارثيين القادمين من إيران. ومع ذلك، استمرت المدينة مركزاً للإنتاج الكتابي المسماري وكذلك الأعمال الفكرية. ومن خلال النصوص المسمارية تم نقل بعض الإنجازات الحضارية لبلاد الرافدين، وقد عرفت هذه الألواح الطينية باسم (Graeco-Babyloniaca) وهي مكتوبة باللغتين الأبجدية اليونانية والأكادية المسمارية.
هجر بابل
تم هجر المباني الرئيسية في بابل تدريجياً وتحولت إلى خرائب، مثل الزقورة إيتيميناكي وهي أحد المعالم الأثرية المستخدمة كنموذج لأسطورة برج بابل – وتوقفت بابل منذ القرن الأول الميلادي عن كونها مدينة رئيسية. ومع ذلك بقيت مسكونة كما هو معلوم حين استولت السلالة الإيرانية الساسانية على بلاد ما بين النهرين عام ٢٢٦، إلا أن الحضارة البابلية قد أندثرت.
