غاب نبوخذ نصر الثاني في سن متقدمة عام ٥٦٢، وشهد موته فترة من الاضطرابات في تاريخ الأسرة البابلية الحديثة، التي توالى عليها ثلاثة ملوك خلال ست سنوات فقط.
نهاية السلالة البابلية الحديثة
يعتبر نابونيد، وهو آخر ملوك السلالة، الشخصية الأكثر توثيقاً وجدلية، حكم بابل بين عامي ٥٥٦ – ٥٣٩ قبل أن يستولي عليها الحاكم الفارسي قورش في عام ٥٣٩ ق.م ويلحقها بالإمبراطورية الفارسية الإخمينية.
الغزو الفارسي
لم تعد بابل المقر الفريد للسلطة السياسية بعد أن غزاها الفرس: كانت مقراً ملكياً وعاصمة إقليمية مهمة لمدة قرنين. مارس الحكام الفرس خاصة منذ عهد داريوس الأول ، في حين أن قورش قسم وقته بين ثلاثة مدن وهي بابل ووسوزا وإكباتانا، قام داريوس الأول بتغيير مركز ثقل إمبراطوريته ليكون في بلاد فارس وعيلام، فقد بناء عاصمة جديدة هي برسيبوليس وقصر كبير في سوزا.
فتح الإسكندر الأكبر
استعادت بابل مجدها الزائل حين اختارها الإسكندر الأكبر عاصمة لإمبراطوريته. صعد الإسكندر العرش المقدوني في عام ٣٣٦ ق.م وبدأ غزو الإمبراطورية الإخمينية. اجتاز الفرات في حزيران (يوليو) من عام ٣٣١ وهزم جيش الملك الفارسي داريوس الثالث خلال معركة غوغاميليس، وفي ٢١ تشرين الثاني (أكتوبر) دخل بابل واستولى على المدينة دون صدام واضح.
أقام الإسكندر عدة مرات في بابل وانتهت حياته فيها بالتأكيد في ١١ حزيران (يونيو) من عام ٣٢٣ نتيجة لاصابته بالملاريا، كما ثبت أن أرضية القصر الملكي قد أبرزت خلال الفترة الهلنستية. وقعت بابل تحت سيطرة السلالة السلوقية واستمرت في لعب دور مهم رغم انتقال السلطة إلى مدن جديدة: مثل سلوقية دجلة بالقرب من بغداد، أو أنطاكية وأفاميا.
