تعرّض موقع الجامع إلى عدة عمليات تدمير وتخريب أكان ذلك بسبب الزلازل أو الحرائق أو أيضاً الأعمال التخريبية. وأدت كل مرحلة من مراحل التدمير إلى أعمال ترميم ساهم بعضها في تغيير الهيكل الأصلي للمسجد على نحو كبير.
أرض عُرضة للزلازل
تقع الهضبة التي أقيمت عليهت مدينة دمشق في منطقة نشاط زلزالي مباشر بحكم قربها من صدع البحر الميت على حدود الصفائح التكتونية. وقد تعرّضت بذلك إلى عدة هزات أرضية ذُكرت في المصادر المكتوبة منذ الألفية الثانية قبل الميلاد على الأقل.
ومع أن المسجد كان بمنأى عن بؤرة خطر الزلازل خلال القرنين الأخيرين، إلا أن الحركة الزلزالية ألحقت به أضراراً هامة أوردتها المصادر والدراسات الخاصة بهذا البناء. منذ عام ٧٤٩، أي بعد مرور حوالي خمسين عاماً على تشييده، انهار سقف المسجد وقبة الحرم من جراء الهزة الأرضية التي أصابت المنطقة في ذلك العام. عام ٨٤٨، تم تدمير ربع البناء بما في ذلك المئذنة التي شيّدها الوليد والتي عُرفت بمئذنة العروس. عام ١١٥٧، تضرر قسم كبير من اللوحات الفسيفسائية بحيث لم يعد من الممكن إصلاحها. بين ١٢٠١ و١٢٠٢، ضرب زلزال عنيف المآذن من جديد وأودى بقبة الحرم والرواق الشمالي.
حرائق مدمّرة
إن موقع المسجد في قلب مدينة مكتظّة بالسكان عرّضه كذلك لعدة حرائق مدمّرة. عام ١٠٦٩، اندلع حريق أول تضرر بسببه الحرم بشدة خاصة من ناحية القبة والسقف والأروقة المطلة على الفناء. عام ١١٧٤، انهارت مئذنة المسكية في الغرب ومئذنة العروس في الشمال بسبب حريق آخر. وأخيراً، اندلع عام ١٨٩٣ حريق عنيف سُجِّل في تاريخ المبنى من خلال تغطية فوتوغرافية خاصة حيث التهمت النيران أسقف الحرم وعدد من الأعمدة الواقعة في الناحية الشرقية للقاعة. كما تضرر جزء كبير من اللوحات الفسيفسائية إثر هذه الحادثة.